无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的

存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在

制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的

微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。有许多方法

可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通

常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物

理两大类。其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧

水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、

辐射灭菌和过滤除菌等。

在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌

设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。

“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中

的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降

低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响

了灭菌效果。本文就如何合理选择灭菌方法，如何保

证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐

述。

1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求

无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两

种类型。如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌

类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无

菌状态。

1．1 最终灭菌产品

在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，

配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最

终需通过灭菌措施达到灭菌要求。比如，最终灭菌的

容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血

液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防

止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。

在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置

0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过

滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。大输液所用包

装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗

洗、精洗等。大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶

经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。灭菌

设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，

采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌

后以循环水冷却。大输液的灭菌一般应按配液批号进

行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。

1．2 非最终灭菌产品

采用非最终灭菌方式生产的无菌分装注射剂一

般是不耐热且不能进行成品灭菌的药品，所以必须特

别强调药品生产过程中的无菌操作。其生产作业区的

无菌操作与非无菌操作应严格分开，所有从非无菌操

作区进入无菌操作区的物料器具必须经过严格灭菌，

生产人员应按无菌作业要求进行人净程序。如在冻干

粉针剂的生产洁净室，原辅料需称量后被送入药液配

制(包括浓配、稀配)问按药品的要求配制好药液，药

液经过设在配液间内的2级或3级过滤，其中必须经

过过滤精度为0．22 u m的除菌过滤器后才能送入灌

装机被灌装入包装容器(如西林瓶等)。用于包装冻干

粉针的西林瓶须从进瓶间转入洗瓶灭菌间，先由纯水

和注射用水清洗后，经灭菌(一般采用干热灭菌法，隧

道灭菌装置或灭菌柜)再送入灌装机用于灌装。而西

林瓶的瓶塞在洗塞间，经饮用水、纯水和注射用水清

洗后，采用蒸汽灭菌、硅化和干燥后待用。近年来，胶

塞清洗、硅化、灭菌联动的设备，如自动湿法超声波胶

塞清洗机等常用于胶塞的灭菌处理。西林瓶的铝盖在

铝盖灭菌间经清洗、灭菌后被送入压盖机压盖。

无菌洁净生产区存在多种可能导致污染和交叉

污染的因素，如空气、各类介质、生产设施、原辅材料

包装材料、反应物、人员等。进入无菌生产区的操作人

员应在经过手消毒和更换无菌洁净工作服后才能进

入；人员退出时，同样应经过手消毒和更换无菌工作

服为一般洁净工作服。无菌区与外无菌区之间运送物

料或工器具用的传递柜(窗)均应设有灭菌装置嘲。

2 合理选择灭菌方法及设备

2．1 灭菌方法

无菌制剂药品生产常用的灭菌方式有物理灭菌

和化学灭菌两种方式。物理灭菌有加热、辐射、过滤

等，化学灭菌是用化学品的气体或蒸气对药品、材料

进行灭菌的方法。选择灭菌设备，要根据无菌药品采

用的制造工艺进行确定，如制造无菌药品有采用无菌

制造和最终灭菌制造两种工艺。制造工艺不同，采用

的灭菌工艺也有所不同。

2．1．1 湿热灭菌

灭菌能力强，最有效，应用也最广。一般适用于耐

热药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温

和潮湿不发生变化或损坏的物品灭菌。成型设备有立

式灭菌锅、台式压力蒸汽灭菌器、脉动真空灭菌柜、中

成药灭菌柜、多功能安瓿检漏灭菌柜、大输液水浴灭

菌柜等。

2．1．2 干热灭茵

可去除热原物质，适用于耐高温但不宜用湿热灭

菌法灭菌的物品，如金属容器、纤维制品、固体试药、

液状石蜡及玻璃仪器等。成型设备有爱游戏网页版官方网站_爱游戏(中国) 双扉干燥烘

箱、西林瓶隧道灭菌器等。

2．1．3 辐射灭菌法

最常用的为60Co—Y射线辐射灭菌。适宜于医疗

器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及

成品等。要控制辐射剂量。

2．1．4 气体灭菌法

常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、

甲醛、臭氧等。适用于在所选气体中稳定的物品消毒

灭菌。还需要注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和

残留毒性。采用环氧乙烷时，还应考虑泄露实验。成型

设备有臭氧、环氧乙烷灭菌柜及甲醛、臭氧熏蒸。

2．1．5 过滤除菌法

常用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。如无

菌原料药、冻干粉针生产除菌。

可根据被灭菌无菌制剂的特性采用一种或多种

方法组合灭菌，尽可能选用最终灭菌法灭菌。若产品

不适合采用最终灭菌法，可选用过滤除菌法或无菌生

产工艺达到无菌保证要求，如可能应对非最终灭菌的

产品做补充性灭菌处理(如流通蒸汽灭菌)。

2．2 灭菌设备

选用灭菌设备应本着节能、灭菌均匀、速度快、安

全性好、操作简单、性能稳定、可靠性好的原则。所有

的灭菌方法都应经过验证[3]，同样，无论采用何种灭

菌设备，最后都要验证其灭菌除热原的效果，来确认

设备的适宜性。

根据灭菌工艺要求选择无菌制剂药品生产用灭

菌设备的方法：(1)设备的设计和安装应有利于避免

交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。全部材

料应采用优质不锈钢制作。氩弧焊焊接，焊缝必须平

整光滑，弯角应圆弧过渡，材料折边不能有死角和缝

隙。结构上无盲区，便于清洗和防止尘埃粒子沉积。

(2)工艺设备应在生产工艺规定的参数范围内运行。

如隧道式灭菌干燥机，各段温度根据生产工艺要求可

独立控制和任意设定，灭菌加热段温度可在300～

380℃内控制，350℃高温灭菌段运行时间一般≥

5 min。灭菌后抗生素玻璃瓶的微粒达到100级洁净

度要求、细菌内毒素降3个对数单位以及微生物不得

检出。又如湿热和干热灭菌箱，胶塞和铝盖灭菌箱位

于两个不同洁净区的双扇门应配置电气或PLC电脑

控制，保证各洁净区之间的隔离，防止由于误操作而

引起的不符合GMP的事故发生。另外，干热灭菌箱的

进、出风口需安装高效过滤器，防止外界对内部的污

染。

3 结束语

无菌制剂原则上是制剂中不含任何活的微生物，

但绝对无菌既是无法保证也是无法用实验来证实的。

实际生产过程是将制剂中微生物存活率下降至

SAL≤10 。良好的灭菌工艺是无菌制剂的重要保证。

确定灭菌工艺时应把无菌制剂的性质、灭菌方法的有

效性和经济性、灭菌后物品的完整性、灭菌介质的残

留量等因素综合考虑。

[参考文献]

[1]李龙迪，李敏，李小燕．关于无菌制剂无菌检查方法验证的探讨

[J]．新疆中医药，2OlO，(01)：34-36．

[2]霍秀敏．注射剂无菌安全存在的问题及对策思考[J]．中国执业药

师，2009,(10)：37—39．

[3]吕慧侠，周建平．灭菌和无菌制剂及其制各技术发展概况[J]．机电

信息。2004,(o6)：54—58．